Fallout 3 jest pierwszą częścią stworzoną przez Bethesdę po wykupieniu praw do marki od jej poprzedniego właściciela, Interplay Entertainment. Światowa premiera gry na platformy Microsoft Windows, PlayStation 3 i Xbox 360 odbyła się w październiku 2008 roku.
Akcja Fallout 3 rozgrywa się w roku 2277 na terenie zrujnowanego miasta Waszyngton, nazywanego przez mieszkańców Stołecznymi Pustkowiami, jak również w Północnej Wirginii i Maryland. W grze pojawia się wiele powojennych odpowiedników charakterystycznych dla tych miejsc obiektów, takich jak Biały Dom, Jefferson Memorial, Mauzoleum Abrahama Lincolna, Cmentarz Narodowy w Arlington czy Pomnik Waszyngtona. Na Pustkowiach istnieje wiele małych osad zamieszkiwanych przez potomków ocalałych z mającej miejsce w 2077 roku wielkiej wojny. Osady takie są zróżnicowane – przykładowo jedna powstała wokół niewypału bomby atomowej, inna w kadłubie wraku lotniskowca, a inne zamieszkiwane są wyłącznie przez ghule. Podczas gdy możliwa jest eksploracja samych miasteczek, większość wnętrz jest niedostępna, zasypana przez sterty gruzu. Zagruzowana jest również część dróg prowadzących do miejscowości, wobec czego do takich miejsc dostać można się poprzez pozostałości tuneli metra, luźno inspirowanych waszyngtońskim metrem

W przeciwieństwie do poprzednich gier serii, Fallout 3 przedstawia wydarzenia z perspektywy pierwszej osoby, jak we wcześniejszych grach stworzonych przez Bethesdę, z możliwością zmiany kamery na perspektywę trzecioosobową „znad ramienia” w dowolnym momencie. Chociaż zachowano wiele elementów ze wcześniejszych gier, takich jak chociażby system SPECJAŁ i wrogów, z jakimi przyjdzie zmierzyć się postaci, to całkowicie zmieniono system walki, jak również wprowadzono nowe, nieznane wcześniej w serii rozwiązania.
Gra zaczyna się gdy Samotny Wędrowiec, jak nazwali grywalną postać mieszkańcy Pustkowi, opuszcza Kryptę 101 w poszukiwaniu swojego ojca, który w tajemniczych okolicznościach opuszcza Kryptę 101.